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目前,ALD有那些治疗方法?

《目前,ALD有那些治疗方法?》

肾上腺脑白质营养不良(ALD)作为一种遗传代谢病,能治吗?

答案是:无法治愈,但可以对症治疗!对于ALD患者应早诊断,并积极干预,采用综合治疗的方法,以提高患者的生活质量,延长患者生命。

造血干细胞移植

既然是ABCD1基因的问题,改变突变的基因就可以治疗ALD。目前临床上,异体造血干细胞移植,是相对成熟的修正血液相关基因的方式。患者首先需要接受超大剂量放疗或化疗等手段抑制自身免疫系统,然后再输入采自其它健康人的造血干细胞,重建正常造血机制,修复血液相关基因。一般造血干细胞移植即骨髓移植。如果移植成功,有一定几率减缓甚至制止病程的发展。

需要注意:
- 仅适用于儿童脑型患者,已有的临床研究证实,早期患者的疗效较进展型患者为佳,具体以神经功能评分为准,一般超过11分的患者进行干细胞移植的风险较大;
- 骨髓移植配型不易,现在大多使用脐带血或者父亲的外周血(和骨髓)做半相合移植的供体(除非自身基因突变,否则患儿的突变基因遗传自母亲);
- 术后排异反应因人而异,风险较大,移植的化疗、回输、排异的各种风险很多是医生也无法预测的;
- 移植后需要一段时间(六个月以上)才能体现效果,在准备移植到起效的过程中,病程可能快速发展;
- 有数据表明造血干细胞移植治疗ALD的有效率大约在30%左右。我们自己了小范围调研比例高于30%。
- 已经发生的神经损害是无法通过治疗修复的,但儿童的生长发育一定程度上可以修复神经损伤。
- 移植回输一年内家人的护理对于患儿的康复可能会是决定性的,家人需要充分学习来提升预后。

基因治疗

针对ALD的基因疗法,主要有体内基因编辑和干细胞基因疗法两种,相对来讲,前者更适合成人,后者更适合儿童。

蓝鸟的Lenti-D是针对早期儿童脑型的自体干细胞基因疗法,该疗法目前已在欧美上市。这是一种研究型基因疗法,用于治疗儿童时期的脑白质肾上腺营养不良症(CALD)。相对于异体造血干细胞移植疗法,Lenti-D使用基因疗法修饰患者的造血干细胞,患者来源细胞的使用减少了移植并发症的发生。

对于儿童脑型ALD(6-17岁)的慢病毒转导的脑注射基因修饰疗法,目前正在中国解放军总医院(301医院)进行试验,邹丽萍教授是本次试验的主要研究者(具体信息)。同时,鞘内注射的基因疗法试验也在进行中。

需要注意:
- 临床试验都有未知的风险,相对于疾病的致命风险需要认真权衡;
- 基因治疗对于参与患者的神经功能评分有要求,神经损害相对较轻的才可以参与;
- 已经发生的神经损害是无法通过基因治疗修复的

对症治疗药物

甲钴胺(维生素B12)
甲钴胺广泛用于周围神经病变的治疗,对神经元传导有改善作用。
巴氯芬
巴氯芬(Baclofen)能抑制兴奋性氨基酸神经递质的释放,降低脊髓单突触和多突触反射的兴奋性,减少P物质的释放和钙内流,从而缓解肌强直和痛性痉挛。成人脊髓型患者如无明显副作用,可以长期服用,缓解下肢痉挛。
肾上腺皮质激素的替代治疗
给予口服糖皮质激素治疗。儿童患者给予氢化可的松10~15mg/(m2·d),每天2~3 次,氢化可的松是糖皮质激素,有留水、留钠及排钾作用。ALD患者在肾上腺皮质功能受损的情况下,氢化可的松可以补充必须的激素,维持身体机能。如患者已成年,可以泼尼松2.5~5mg/d,但需要评价血电解质和肾素水平,如存在低钠血症,还需要加用氟氢可的松治疗。应激状态时,糖皮质激素剂量加倍。具体用法和原发性肾上腺皮质功能减退症一样。
来瑞格列酮
来瑞格列酮(Leriglitazone)是一种新型的口服选择性PPAR-γ激动剂,具有成为中枢神经系统疾病领域best-in-class产品的潜力,已被证明具有足够的血脑屏障穿透性和良好的安全性。Leriglitazone具有治疗多种中枢神经系统疾病包括罕见病的潜力,针对AMN的临床试验已经完成并将开启欧美上市申请,预计2023年内在欧洲上市,曙方医药已经获得了该药针对ALD的中国区授权,将会在上市后开展相应的引进工作。针对儿童脑型X-ALD的和弗里德里希共济失调的临床试验也正在进行。

需要注意:
- 是否使用药物以及用法用量,请尊医嘱;
- 药物副作用因人而异,请保持与医生沟通。

可参考实验疗法

维生素D3
有研究表明,维生素D3对于神经脱髓鞘有一定改善作用。成人的D3剂量上限为每天4,000国际单位(IU)。
生物素
发表在《脑病理学》杂志上的一项研究发现,高剂量的生物素能够ALD小鼠模型中恢复代谢平衡并挽救神经退化。基于这一发现,研究人员建议大剂量生物素可能是ALD患者的治疗选择。

解除痉挛手术

成人脊髓型患者,可以考虑接受解除痉挛手术来缓解肌张力,调整下肢痉挛状态,配合康复训练,可提升生活质量。

需要注意:
- 大脑已出现病变的的患者接受该手术意义可能不大;
- 该手术选择性阻断部分脊神经后根纤维,可能带来不可逆的副作用;
- 手术的有效性因人而异,术后的康复训练对行走能力的恢复至关重要

特殊饮食

ALD患者无法代谢极长链脂肪酸,极长链脂肪酸的积累是损害神经、肾上腺等器官的元凶,因此控制极长链脂肪酸,是ALD患者最需要关注的。
身体里长链脂肪酸的最主要来源是食物摄入,控制食物中长链和极长链脂肪酸的摄入是ALD患者最重要的日常对症治疗,然而这往往被忽视。降低富含VLCFA的饮食摄入,补充由长链单不饱和脂肪酸组成的食品已被证明可以降低ALD患者中极长链脂肪酸的水平。
这里给一个粗略的饮食指南:
一定不要吃
肉汤、排骨、肥肉、菜油、油炸食品、火腿、香肠、鸡爪、猪蹄、坚果、黄豆、蛋黄、全脂奶等
可以吃
不加油的米面主食、蛋清、脱脂奶、深海鱼、纯瘦肉(鸡胸、牛腱、猪里脊)、蔬菜、去皮去核的水果
少吃
豆制品、淡水鱼、虾蟹、贝类,粗粮,牛油果、榴莲等含脂量高的水果
可以吃的油
在低脂饮食的情况下,如何保证油脂营养的摄入呢?
一个成人需要每天大约需要60克左右的油脂,如果低脂饮食摄入了10克油脂,那么就需要通过其它途径补足,否则会营养不良。理论上不含有长链和极长链饱和脂肪酸的油都可以,这里列举三种。
- MCT油:中链脂肪酸油,无色无味,有助于提升油脂代谢,成人每日摄入不高于30ml
- 洛伦佐油:是油酸甘油三脂和芥酸甘油三脂的混合物,两种都是不饱和脂肪酸,ALD患者洛伦佐的父亲发明了这种油,童年发病的洛伦佐依靠这种油活到30岁去世。洛伦佐油可以降低身体中极长链脂肪酸的水平,官方建议摄入量是2ml/千克体重/天,实际建议从20ml/天起量,最多不超过建议油脂摄入总量(成人60克/天)。

《目前,ALD有那些治疗方法?》

- 亚麻籽油/山茶油/牡丹籽油 这几种植物油的饱和脂肪酸比例低于10%,并可以补充亚油酸、亚麻酸等人体必须的不饱和脂肪酸,由于含有少量饱和脂肪酸,这几种油可以用来炒菜(勿高温爆炒或油炸)。

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